C1 Düzeyinde Juguler Ven Kompresyonu ve Demans: Gözden Kaçan Bir Bağlantı

Beyin sisi, unutkanlık ya da dikkatinizi toplamakta zorlanmanız size “erken yaşlanma” veya “erken demans” olarak açıklandıysa, sorunun kaynağı beynin içinde olmayabilir. Boyunda olabilir.

Demans araştırmaları on yıllardır neredeyse yalnızca beynin içinde olanlara odaklandı: amiloid plakların birikmesi, tau yumakları, küçük atardamarların hastalığı ve sinir hücrelerinin yavaş yavaş kaybı. Ancak giderek artan kanıtlar artık kafatasının dışında olan bir şeye işaret ediyor: boyunda, beynin en temel ihtiyaçlarından birini, yani kullanılmış kanı boşaltıp metabolik atıklarını temizleyebilmeyi, engelleyebilen mekanik bir sorun.

Bu yazı, beynin ana toplardamarının mekanik olarak daralması olan juguler ven kompresyonu ile hafif bilişsel bozukluk ve Alzheimer hastalığı dahil bilişsel gerileme arasındaki bağlantıyı anlatıyor. 2026’da bu konuyu doğrudan ele alan ilk ileriye dönük cerrahi çalışma yayımlandı ve sonuçları, demansın tedavi edilebilir nedenlerine bakışımızı sorgulatıyor.

Boyun beyin için neden önemli?

Boyundaki bir toplardamarın hafızayı nasıl etkileyebileceğini anlamak için beyne bir metabolizma organı olarak bakmak gerekir.

Beyinden her dakika yaklaşık 750 ml kan geçer; oksijen getirir ve atıkları uzaklaştırır. Kullanılmış kanı ve içinde çözünmüş metabolik atıkları kalbe geri taşıyan ana yol, iç juguler venlerdir.

Stiloid ve atlanto-stiloid juguler ven kompresyonunda juguler ven, stiloid çıkıntı ile C1 omurunun (atlas) transvers çıkıntısı arasında mekanik olarak sıkışır. Bu anatomik “kıskaç” fazla daraldığında ven daralır. Kan beyinden yine de çıkabilir, kısmen aynı venden, kısmen de ekstrajuguler ağ denen daha küçük yedek kanallardan; ancak kafa içi basınç yükselir ve sistem verimini kaybeder.

Juguler ven kompresyonunun bilinen belirtileri baş ağrısı, pulsatil tinnitus (kulakta nabızla atan çınlama), baş dönmesi, bulanık görme ve beyin sisidir. Son kanıtlar, aynı mekanik sıkışmanın daha ciddi bir şeye de yol açtığını gösteriyor: çoğu zaman erken yaşlanma ya da erken demans sanılan, ölçülebilir ve ilerleyici bir bilişsel bozulma.

Kanıtlar ne diyor?

1. Alzheimer hastalarının juguler venleri daha dar

Pardo ve arkadaşları, Alzheimer’s & Dementia dergisinde 2025’te yayımlanan çalışmalarında Alzheimer hastalarının, hafif bilişsel bozukluğu olanların ve bilişsel olarak sağlıklı kişilerin iç juguler venlerinin ve juguler dışı drenaj venlerinin kesit alanlarını karşılaştırdı ¹. Sonuç çarpıcıydı: bilişsel bozukluğu olan hastalarda hem juguler hem de juguler dışı venler belirgin şekilde daha dardı.

Yazarlar, daha küçük bir venöz drenaj sisteminin Alzheimer patolojisinin merkezindeki toksik protein olan amiloid-β42’nin (Aβ42) temizlenmesini bozabileceğini ve venöz ile glimfatik işlev bozukluğunun birlikte, nörodejenerasyonu hızlandıran bir kısır döngü oluşturabileceğini öne sürdü ¹.

2. Juguler vende geri akım, bilişsel gerilemeyi ve ileride demansı öngörüyor

Tokyo Women’s Medical University’den Adachi ve arkadaşlarının ileriye dönük çalışmasında 302 hastanın juguler venleri dupleks ultrasonla incelendi ve hastalar ortanca 5,2 yıl izlendi ². Juguler vende kendiliğinden geri akım olan hastalar hem Mini Mental Durum Muayenesi’nde (MMSE) hem de Montreal Bilişsel Değerlendirme’de (MoCA) belirgin şekilde daha düşük puan aldı; özellikle yürütücü işlevler ve hafızada zayıflık vardı. İzlem sırasında demans gelişenlerin büyük çoğunluğuna Alzheimer hastalığı tanısı kondu ².

Öznel hafıza şikâyeti olan 106 hastada iç juguler ven çıkışını ultrasonla değerlendiren ayrı bir 2025 çalışması da benzer sonuca ulaştı: yaş, eğitim ve diğer damar risk etkenleri hesaba katıldıktan sonra, iç juguler ven drenajı bozuk olan hastalarda bilişsel bozukluk olasılığı yaklaşık dört kat yüksekti (OR 3,84) ³.

3. Hayvan çalışmaları nedensel bir bağ gösteriyor

Fulop ve arkadaşları 2019’da farelerde cerrahi olarak oluşturulan beyin venöz konjesyonunun kan-beyin bariyerini bozduğunu, nöroinflamasyona ve ölçülebilir bilişsel bozulmaya yol açtığını gösterdi ⁴. Wei ve arkadaşlarının 2023 çalışması da hayvanlarda juguler venin bağlanmasının beyin metabolit profillerini değiştirdiğini ve öğrenme ile hafızayı bozduğunu doğruladı. Böylece venöz çıkışın tıkanmasının yalnızca hastalığın bir işareti olmadığı, bilişsel işlev bozukluğuna doğrudan neden olabileceği ortaya kondu ⁵.

4. Juguler dekompresyondan sonra düzelme bildiren olgu sunumları

İlk çarpıcı işaretlerden biri, Johns Hopkins’ten Primiani ve arkadaşlarının 2022’de Neurology dergisinde yayımladığı olgu sunumuydu. Yazarlar, beyin venöz konjesyonu ve ilerleyici bilişsel gerilemesi olan, cerrahi juguler serbestleştirmeden sonra belirtileri düzelen bir hastayı anlattı ⁶. Bu tek olgu, bekleyen daha geniş bir soruyu gündeme getirdi: sıkışma gerilemeye neden oluyorsa, cerrahi serbestleştirme onu geri döndürebilir mi?

2026 Pekin çalışması: dekompresyonun bilişsel puanları iyileştirebileceğine dair ilk kanıt

En önemli gelişme Mart 2026’da geldi: Pekin Shijitan Hastanesi’nden Peng ve arkadaşları, atlasın (C1) transvers çıkıntısının sıkıştırmasından kaynaklanan iç juguler ven darlığını hedefleyen ilk ileriye dönük cerrahi çalışmayı yayımladı ⁷.

Çalışmaya, BT venografi ile C1 transvers çıkıntısının yol açtığı iç juguler ven darlığı doğrulanmış 47 hasta alındı. Bilişsel gerilemenin bilinen nedenleri (inme, geçirilmiş beyin kanaması, Alzheimer tanısı) olanlar dışlandı; böylece incelenen değişken venin sıkışması olarak kaldı ⁷.

Bulgular dikkat çekiciydi:

• Grubun ortalama MoCA puanı 23,21 idi; normal sınır olan 26’nın oldukça altında. Yani C1 kaynaklı iç juguler ven darlığı olan hastalarda ameliyattan önce bile ölçülebilir bilişsel bozukluk vardı ⁷
• Darlığın derecesi bilişsel performansla yakından ilişkiliydi. Göreli darlık arttıkça (damar iç alanında daha büyük yüzde azalma) MoCA puanları düşüyordu. Bu ilişki yaş ve eğitim hesaba katıldıktan sonra da güçlü kaldı (kısmi r = −0,66, p < 0,001) ⁷
• On altı hasta, C1 transvers çıkıntısının çıkarılmasından 3 ay sonra yeniden değerlendirildi. Ortalama MoCA puanı 22,56’dan 24,68’e (p < 0,001) yükseldi; en büyük artış, ameliyattan önce en çok etkilenen alanlarda, görsel-mekânsal/yürütücü işlevlerde ve gecikmeli hatırlamada görüldü ⁷
• Baş ağrısı, baş dönmesi, uyku bozukluğu ve kafada uğultu gibi belirtiler de 3. ayda azaldı ⁷

Bu, C1 düzeyinde juguler venin cerrahi dekompresyonunun bilişsel işlevi iyileştirebileceğine dair bugüne kadarki ilk doğrudan klinik kanıttır. Ameliyattan önceki bilişsel bozulma örüntüsü ile sonrasındaki iyileşme örüntüsünün örtüşmesi, venöz sıkışmanın bilişsel belirtilere katkıda bulunduğu düşüncesiyle uyumludur; ancak bu büyüklükte bir çalışma bunu kanıtlayamaz.

Yazarlar sınırlılıkları da belirtti: örneklem küçüktü, izlem kısaydı ve ameliyat olmayan bir kontrol grubu yoktu ⁷. Yine de bulguların beyin venöz fizyolojisi hakkında bildiklerimizle uyumlu olması, bu sonucun ciddi klinik ilgiyi hak ettiğini gösteriyor.

Juguler ven kompresyonu beyne nasıl zarar verir?

İç juguler ven sıkışması ile bilişsel gerileme arasındaki bağlantı en az üç iyi tanımlanmış biyolojik yoldan işler.

Mekanizma 1: Kronik beyin venöz konjesyonu

Juguler çıkış sıkıştığında kan kafatasının içinde birikir. Zamanla bu kronik venöz konjesyon vazojenik ödeme yol açar, kan-beyin bariyerini bozar ve düşük düzeyli nöroinflamasyona neden olur ⁴. Beynin kanlanması bozulur ve beyin hafif ama sürekli bir metabolik stres altında çalışır. Beyaz cevher yolları, özellikle derin medüller venlerin yanından geçenler, buna karşı özellikle hassastır. Bu da MR’daki beyaz cevher hiperintensitelerinin yaşlılarda bilişsel gerilemeyle neden bu kadar güçlü ilişkili olduğunu açıklayabilir ⁸.

Mekanizma 2: Kafa içi basınç artışı ve BOS emiliminin azalması

Beyni çevreleyen beyin omurilik sıvısı (BOS), araknoid granülasyonlar aracılığıyla venöz sisteme geri emilir. Juguler venler tıkandığı için venöz basınç yükseldiğinde BOS emilimi yavaşlar ve kafa içi basınç yeni, daha yüksek bir dengeye çıkar. Bu süreci juguler ven kompresyonu sayfamda kafa içi hipertansiyon ve psödotümör serebri başlığı altında anlatıyorum; ancak bunun bilişsel işlev üzerindeki uzun vadeli etkisi ancak son zamanlarda anlaşılmaya başladı.

Mekanizma 3: Glimfatik yetmezlik ve amiloid birikimi

Belki de en kaygı verici mekanizma budur. Glimfatik sistem, beynin yakın zamanda keşfedilen atık temizleme ağıdır. Beyin omurilik sıvısı beyne atardamarların çevresindeki perivasküler boşluklar boyunca girer, hücreler arası sıvıyla yer değiştirir, amiloid-β ve tau dahil metabolik atıkları toplar ve beynin toplardamarlarının çevresindeki perivenöz boşluklardan çıkar ⁹. Atıklar oradan kafatasını iki paralel yolla terk eder: derin boyun lenf düğümlerine boşalan meningeal lenf damarları ¹⁰ ve beyin omurilik sıvısını dural venöz sinüslere, sonunda da iç juguler vene aktaran araknoid granülasyonlar ⁹.

Her iki yol da mekanik ve fizyolojik olarak boynun üst kısmındaki venöz ortama bağlıdır. Araknoid granülasyon yolu düşük basınçlı bir dural sinüs sistemi gerektirir; bu da tıkanmamış bir juguler çıkışa bağlıdır. Lenf yolu juguler venin yanından geçer ve çevredeki venöz basınçtan etkilenir. İç juguler ven C1 düzeyinde kronik olarak sıkıştığında birkaç şey ters gidebilir:

• Azalan venöz çıkış, glimfatik temizliği yürüten perivenöz BOS akışını yavaşlatır.
• Venöz sistemde biriken basınç, atıkları beyinden dışarı çeken basınç farkını azaltır.
• Amiloid-β’nın temizlenmesi bozulur ve bu protein yıllar, on yıllar içinde birikir.

Bu, Alzheimer hastalığının vasküler-glimfatik hipotezidir: hastalığın yalnızca amiloidin fazla üretilmesi sorunu değil, aynı zamanda temizlenememesi sorunu olduğu ve boyundaki venöz sistemin darboğazlardan biri olduğu fikri.

Bilişsel belirtiler ne zaman juguler ven kompresyonunu düşündürür?

Bilişsel şikâyeti olan her hastada juguler ven kompresyonu yoktur; juguler ven kompresyonu olan her hasta da demansa ilerlemez. Ancak bazı özellikler venöz sisteme daha yakından bakmayı gerektirir.

En güçlü tek ipucu, bilişsel belirtilere eşlik eden şikâyetlerdir. Tek başına ortaya çıkan beyin sisi, hafıza sorunları ve yürütücü işlev bozukluğunun pek çok nedeni olabilir. Ama aynı hastada sabahları ya da uzandıktan sonra artan kronik baş ağrısı, pulsatil tinnitus (bir kulakta nabızla atan ya da uğuldayan ses), kafada basınç hissi veya görme bozuklukları da varsa, tablo nörodejeneratif olmaktan çok mekanik görünmeye başlar. Bunlar beyin venöz konjesyonunun belirtileridir ve bilişsel şikâyetlerle bir araya geldiklerinde boyundaki venöz sistem ciddi şekilde incelenmeyi hak eder.

Hastanın özellikleri de önemlidir. Kırklı yaşlarının sonunda ya da ellili yaşlarında, ilerleyici hafıza şikâyeti olan, ailesinde Alzheimer öyküsü ve tipik damar risk etkenleri bulunmayan bir hasta, güçlü aile öyküsü olan 80 yaşındaki bir hastadan farklı bir klinik tablodur. İlk tablonun altında tedavi edilebilir bir neden olma olasılığı çok daha yüksektir.

Önceden konmuş bir tanı da ciddiye alınmalıdır. Kendisine idiyopatik intrakraniyal hipertansiyon, yani “bilinen bir nedeni olmayan” kafa içi basınç artışı tanısı konmuş ve şimdi hafıza ya da yürütücü işlev sorunları da yaşayan bir hasta, bilişsel şikâyetlerin ve basınç sorununun aynı mekanik nedenden kaynaklandığının en açık işaretlerinden biridir. Ayrıntılı görüntülemede “idiyopatik” etiketi nadiren idiyopatik çıkar.

Bilinmesi gereken iki ipucu daha var. Birincisi, düz yatınca belirgin şekilde artan ve baş yükseltilince azalan belirtiler, neredeyse başka hiçbir şeyin yapmadığı şekilde venöz drenaj sorununa işaret eder. İkincisi, hastanın yaşına ve damar risk etkenlerine göre orantısız fazla beyaz cevher hiperintensitesi gösteren bir MR, beynin yıllardır venöz zorlanma altında çalıştığının sessiz bir işaretidir. Bu bulguların hiçbiri tek başına tanı koydurmaz; ama her biri yukarıdaki belirti kümesiyle birlikte şüpheyi belirgin şekilde artırır.

Bunlardan birkaçı sizin için geçerliyse, bir sonraki adım venöz sistemin özel olarak görüntülenmesidir: özellikle stiloid–C1 bölgesine odaklanan bir BT venografi. Tanı sürecinin tamamı juguler ven kompresyonu sayfamda anlatılıyor.

Bu bağlantı neden bu kadar uzun süre gözden kaçtı?

C1 düzeyindeki juguler ven kompresyonu ile bilişsel gerileme arasındaki bağ makul görünüyorsa, ve kanıtlar artık çoğalıyorsa, bu neden standart demans değerlendirmesinin bir parçası olmadı? Bunun birkaç nedeni var ve hepsi juguler ven kompresyonunun bir hastalık olarak genel hikâyesini yansıtıyor.

Standart demans incelemeleri juguler venleri görüntülemez

Beyin MR’ı beyne bakar. Karotis Doppler atardamarlara bakar. Kafa tabanının hemen altında stiloid çıkıntı, C1 transvers çıkıntısı ve juguler ven arasındaki ilişki, rutin bir demans incelemesinde nadiren değerlendirilir. Stiloid–C1 bölgesine odaklanan bir BT venografi olmadan bu sıkışma görünmez.

Uzmanların çoğu bu durumu tanımıyor

C1 düzeyindeki juguler ven kompresyonu ancak 2010’ların başında tanınan bir durum haline geldi. Bugün bile bu konudaki farkındalık büyük ölçüde küçük bir vasküler beyin cerrahı ve girişimsel nöroradyolog grubuyla sınırlı. Bilişsel şikâyetleri değerlendiren genel nörologların çoğu bunu düşünmek üzere eğitilmedi ¹¹.

Belirtiler özgül değil

Beyin sisi, düşüncede yavaşlık, zayıf hafıza ve konsantrasyon güçlüğü, çoğu zaman daha fazla araştırılmadan yaşa, strese, depresyona, uyku apnesine ya da “erken Alzheimer”a bağlanır. Hastalar belirtilerinin uzanınca arttığını ya da başı yükseltince azaldığını söylediğinde (venöz bir mekanizmaya güçlü bir ipucu), bu ipucu da çoğu zaman göz ardı edilir.

Rutin görüntüleme çoğu zaman normal görünür

C1 kaynaklı iç juguler ven kompresyonu olan bir hastada standart beyin MR’ı tamamen normal olabilir ya da yalnızca hafif, özgül olmayan beyaz cevher değişiklikleri gösterebilir; oysa doğru yapılmış bir BT venografi sıkışmış veni ve arkasındaki C1–stiloid ilişkisini açıkça gösterir.

Bütün bunların sonucunda, tedavi edilebilir bir bilişsel işlev bozukluğu olabilecek hastalara bazen kalıcı bir tanı etiketi konur ve gerilemeyle yaşamaları için evlerine gönderilirler; oysa sorun mekanik ve tedavi edilebilir olabilir.

Cerrahi yardımcı olabilir mi?

C1 düzeyinde juguler dekompresyonun bilişsel işlevi iyileştirebileceğine dair kanıtlar umut verici ama henüz erken. 2026 Pekin çalışması küçük, izlem 3 ay ve cerrahi kontrol grubu yok ⁷. Bilişsel kazanımların uzun vadede sürüp sürmediği, Alzheimer hastalığına ilerleme riskini azaltıp azaltmadığı ya da en çok hangi hastaların yararlandığı hâlâ açık sorular.

Mevcut kanıtların desteklediği şunlar:

• Belirtisi olan ve C1 ile ilişkili juguler ven kompresyonu açıkça gösterilmiş hastalarda, bu anatomide özel deneyimi olan bir cerrah tarafından yapılan cerrahi dekompresyonun baş ağrısı, pulsatil tinnitus, beyin sisi ve artık ölçülebilir bilişsel performans dahil geniş bir belirti yelpazesinde iyileşme sağladığı bildirilmiştir.
• Cerrahi, yerleşmiş Alzheimer hastalığının tedavisi değildir. Hiçbir makul hekim aksini iddia etmemelidir. Ancak bilişsel belirtileri esas olarak venöz konjesyondan kaynaklanan seçilmiş hastalarda tablo nörodejeneratif demanstan anlamlı şekilde farklıdır: neden mekaniktir ve mekanik sorun ele alınabilir.
• Ne kadar erken fark edilirse o kadar iyi. Uzun yıllar giderilmeyen venöz konjesyon, büyük olasılıkla beyaz cevher hasarı ve amiloid birikimi biçiminde, geri döndürülmesi daha zor bir birikimli hasar bırakır.

Cerrahi dekompresyonun nasıl yapıldığına dair ayrıntılar için juguler ven kompresyonu tedavisi sayfama bakabilirsiniz.

Bir uyarı, bir de umut

Bir uyarı. Hafıza şikâyeti olan her hastada tedavi edilebilir mekanik bir sorun yoktur. Demans olgularının çoğu juguler ven kompresyonundan kaynaklanmaz ve görüntülemesi bu durumu açıkça göstermeyen biri için cerrahi asla doğru yanıt değildir. Tanı nesnel olmalıdır: özel BT venografiye ve dikkatli bir klinik değerlendirmeye dayanmalı, yalnızca umuda değil.

Bir umut. Bazı hastalarda, ve bu grubun sanıldığından daha büyük olduğuna giderek daha çok inanıyorum, kronik bilişsel belirtiler kaçınılmaz bir gerilemenin başlangıcı değildir. Bunlar düzgün boşalamayan, gereğinden fazla çalışan ve kendi atıklarını temizleme yeteneğini yavaş yavaş kaybeden bir beynin sonucudur. Bu hastalarda “erken demans”, “idiyopatik intrakraniyal hipertansiyon” ya da “bilişsel belirtili kronik migren” tanısı, mekanik, saptanabilir ve cerrahi olarak ele alınabilecek bir sorunu gizleyebilir.

Stiloid çıkıntı, C1 omuru ve juguler ven arasındaki ilişki, sonuçta anatomik bir ilişkidir.

Beyin yalıtılmış bir organ değildir. Boyundan geçen temiz ve düşük dirençli bir çıkış yoluna bağlıdır; bu yol C1 düzeyinde tıkandığında sonuçlar bir baş ağrısının çok ötesine uzanabilir.

Sonraki yazı

Juguler ven kompresyonu tedavisi: cerrahi dekompresyon nasıl yapılır?

Ayrıca bakın

• Juguler ven kompresyonu: ayrıntılı inceleme
• Karotis arterinin neden olduğu juguler ven kompresyonu
• Eagle sendromu: ayrıntılı inceleme
• Eagle sendromu ve juguler ven kompresyonu: uzman söyleşisi

Referanslar

1. Pardo K, Khasminsky V, Keret O, Benninger F, Goldberg I, Shelef I, et al. (2025). Alzheimer’s disease patients have smaller venous drainage system compared to cognitively healthy controls. Alzheimer’s & Dementia, 21:e14551. doi:10.1002/alz.14551[↩][↩]
2. Adachi U, Toi S, Hosoya M, Hoshino T, Seki M, Yoshizawa H, Tsutsumi Y, Maruyama K, Kitagawa K (2023). Association of age-related spontaneous internal jugular vein reflux with cognitive impairment and incident dementia. Journal of Alzheimer’s Disease. doi:10.3233/JAD-230771[↩][↩]
3. Wang YH, et al. (2025). Ultrasound evaluation of internal jugular venous insufficiency and its association with cognitive decline. Diagnostics, 15(11):1427[↩]
4. Fulop GA, Ahire C, Csipo T, Tarantini S, Kiss T, Balasubramanian P, et al. (2019). Cerebral venous congestion promotes blood-brain barrier disruption and neuroinflammation, impairing cognitive function in mice. GeroScience, 41:575–589. doi:10.1007/s11357-019-00110-1[↩][↩]
5. Wei H, Jiang H, Zhou Y, Xiao X, Zhou C, Ji X (2023). Cerebral venous congestion alters brain metabolite profiles, impairing cognitive function. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 43:1857–1872. doi:10.1177/0271678X231182244[↩]
6. Primiani CT, Lawton M, Hillis AE, Hui FK (2022). Pearls & Oy-sters: Cerebral venous congestion associated with cognitive decline treated by jugular release. Neurology, 99:577–580. doi:10.1212/WNL.0000000000201037[↩]
7. Peng X, Xu J, Lu S, Ma H, Xu S, Lv M, Hu Z, Ding Y, Ji X, Zhu G (2026). Surgical treatment for cognitive impairment caused by internal jugular vein stenosis: a clinical study of atlas transverse process resection. Frontiers in Neurology, 17:1776658. doi:10.3389/fneur.2026.1776658[↩][↩][↩][↩][↩][↩][↩][↩]
8. Kapadia A, et al. Venous dysfunction plays a critical role in “normal” white matter disease of aging. Reviewed in: Csiszar A, et al. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2020[↩]
9. Iliff JJ, Wang M, Liao Y, et al. (2012). A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid beta. Science Translational Medicine, 4:147ra111[↩][↩]
10. Louveau A, Smirnov I, Keyes TJ, Eccles JD, Rouhani SJ, Peske JD, et al. (2015). Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature, 523:337–341. doi:10.1038/nature14432[↩]
11. Scerrati A, Norri N, Mongardi L, et al. (2021). Styloidogenic-cervical spondylotic internal jugular venous compression, a vascular disease related to several clinical neurological manifestations: diagnosis and treatment—a comprehensive literature review. Annals of Translational Medicine, 9(8):718. doi:10.21037/atm-20-7698[↩]